14亿支儿童肺炎疫苗背后的故事

14亿，是中国人口的总数，也是肺炎球菌结合疫苗沛儿（Prevenar）问世至今20年接种剂量的总和。

从沛儿2000年首次在美国批准上市，到2010年升级版沛儿13登场，再到2020年遍布165个国家，成为全球年销售额最高的疫苗单品，沛儿这支神奇的疫苗一次次刷新纪录、一次次创造神话，为全球儿童筑起了一道抵御肺炎球菌侵袭的钢铁长城。

儿童杀手

肺炎，我们并不陌生，但我们对引起肺炎的病原体并非完全知晓。正如今年肆虐全球的新冠病毒肺炎，又让我们对肺炎充满了未知、害怕甚至恐惧。

截至北京时间4月17日，世卫组织统计数据显示全球确诊新冠肺炎病例超过203万，死亡病例超过13万。为什么新冠病毒如此厉害？复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏的解释是，一方面因其传染性强、破坏力大、致死率高，更重要的是因为对它认知不够，流感肺炎的平均致死率约9%，新冠肺炎在中国的致死率约为4.1%，没有人担心流感肺炎，但全球多国却因新冠肺炎封城锁国。

没有人担心流感，更没有人担心常见的肺炎。在人们的认知中，流感可康复，肺炎亦可治愈。殊不知，肺炎球菌性疾病每年导致全球数百万人死亡，仅5岁以下儿童就有约1450万因感染肺炎球菌致病，其中82.6万人死亡，在所有疫苗可预防疾病中，肺炎球菌性疾病仍是5岁以下儿童死亡的首要原因。

人类认识肺炎球菌始于140年前，1881年巴斯德（Pasteur）及Sternberg分别从法国和美国的患者痰液中首次分离出了肺炎球菌，菌体似矛头状，成双或成短链状排列的双球菌，故得名肺炎球菌。随后科学家们又经过了几十年潜心研究，对肺炎球菌的认知才逐渐透彻。

肺炎球菌广泛定植于人的鼻咽部，婴幼儿是肺炎球菌的主要宿主，因经济卫生发展水平差异，婴幼儿的肺炎球菌携带率为27%-85%。肺炎球菌通过飞沫传播或由定植菌导致自体感染。当人体免疫力低下时，肺炎球菌就会顺着呼吸系统侵袭到下呼吸道，导致一系列侵袭性或非侵袭性肺炎球菌性疾病。传播或定植的肺炎球菌穿越粘膜屏障，引起非侵袭性疾病，如中耳炎、鼻窦炎和症状较轻的肺炎等，严重的会进入血流，可引起侵袭性疾病，如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等。

儿童和老人因免疫力较为低下，是肺炎球菌侵袭的主要对象。据《柳叶刀》（Lancet）2009年报告估算，2000年全球有1450万例5岁以下儿童患严重肺炎球菌性疾病，导致82万余例5岁以下婴幼儿死亡。另有数据显示，75%的侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）发生于2岁以下儿童，在脑膜炎幸存者中，长期神经系统后遗症的发生率可高达24.7%，在发展中国家，肺炎球菌性脑膜炎的病死率达50%。据估计，在我国5岁以下儿童每年约发生174万例严重肺炎球菌性疾病，其中约有3万儿童因此而失去生命。

尽管肺炎球菌已被人类认识一百多年年，但遗憾的是，肺炎球菌引起的肺炎及相关疾病的危害并不为多数人知晓，直到现在仍有很多人还不知道已肺炎有疫苗可以预防，以致于大量的患者到患了肺炎甚至失去生命才追悔莫及。

闪耀登场

和现在全球期盼的新冠肺炎疫苗一样，抗击肺炎球菌的疫苗，其问世之路可谓漫长曲折，充满荆棘。

肺炎球菌包含九十多种菌株血清型，开发疫苗，好比在一小块优质土壤上种树，必须选择质量最优、最有价值的树苗，才能实现效益最大化。为了找到疫苗，科学家们为之潜心专研了几十年。1911年，粗制的肺炎球菌全菌体疫苗首次进行大规模临床试验；第二次世界大战末期，首支4价肺炎疫苗临床式样报告出炉；1946年，市场上出现了两种6价肺炎疫苗。而后，医生们发现青霉素能较好地控制肺炎疾病，因此对当时质量并不高的肺炎疫苗几乎不再感兴趣，肺炎疫苗的研发也因此几近停滞。直到1977年首个14价肺炎球菌多糖疫苗在美国问世，才改变了肺炎防治的历史，这在当时几乎引起了全球轰动。

而比起近百种菌株血清型，覆盖14种血清型的肺炎球菌疫苗，显然不足以抵御肺炎球菌所有菌株引起相关疾病对人类的侵袭。为覆盖更多的血清型，科学家们探寻的脚步没有停歇。到了1983年，覆盖23种最常见血清型、可预防90%以上致病菌的23价肺炎球菌多糖疫苗的登场，则创下疫苗史上的一个传奇经典。直到今天，23价肺炎球菌多糖疫苗上市37年来，仍是覆盖血清型最多的肺炎疫苗。科学家们依然在向覆盖更多血清型的肺炎球菌疫苗发起挑战，但近四十年来还未有新疫苗问世，哪怕在23价的基础上增加一价也没能成功。这足以看出，研发一款疫苗难度有多大。

23价肺炎球菌多糖疫苗的问世，应该说给人类战胜肺炎带来了极大战斗力。但遗憾的是，2岁以下儿童接种23价肺炎疫苗后，却不能产生有效的免疫反应，2岁以下儿童的肺炎球菌性疾病预防成了盲区，也成了科学家攀登的另一个高峰。

1992年，一种叫多糖蛋白结合的技术被发现，它可以将荚膜多糖转变成T细胞依赖型抗原，并在2岁以下儿童中产生免疫记忆！这让2岁以下儿童预防肺炎球菌性疾病看到了希望。

多糖蛋白结合技术让全球疫苗界为之振奋，不同于23价肺炎疫苗的工艺，多糖结合疫苗采用的是以CRM197作为载体蛋白，将多种菌株结合到蛋白上。这种载体蛋白由基因突变的方法获得，纯度高，避免了其它载体蛋白需要甲醛化学解毒的过程。这好比种蔬菜时，以前的技术需要先用农药给土壤除虫，而CRM197载体蛋白好比不需要用农药除虫的土壤，直接种树菜即可，纯绿色的蔬菜。

有了多糖蛋白结合技术后，科学家们又经过8年的苦心攻关，最终美国惠氏公司（2009年并入辉瑞公司）博得头筹，其研发出的7价肺炎球菌多糖结合疫苗（商品名Prevenar®“沛儿”）于2000年获得FDA的批准上市，成为全球第一个经过临床试验验证具有可靠疫苗效力的肺炎球菌多糖结合疫苗，适用对象主要为两岁以下婴幼儿。

自此，沛儿开启了婴幼儿肺炎球菌性疾病预防接种的历史篇章，上市当年，便被美国推荐用于婴幼儿的常规免疫，随后逐渐销往全球100多个国家，它也当仁不让地成为了全球明星疫苗。

沛儿巨额的研发投入，让全球数以亿计的儿童免遭肺炎球菌性疾病的侵袭，为他们送去了健康，也为辉瑞公司带来了丰厚的利润回报。因此，这一领域，一直被各大跨国药企所觊觎。

此后十余年，全球多家疫苗生产企业向覆盖更多血清型的肺炎球菌多糖结合疫苗发起冲击，但绝大多数因难度太大而中途折戟。即便有着强大疫苗开发经验的英国生物制药巨头GSK公司，最终也只研发出了10价肺炎球菌共轭疫苗，该疫苗未在中国上市。

直到2010年，辉瑞公司在7价沛儿基础上新增了6种高致病血清型的13价肺炎球菌多糖结合疫苗在美国获批上市，才将儿童肺炎疫苗带到了一个新的高度。鉴于沛儿13®卓越的创新技术和优秀的产品品质，2011年，沛儿13®在美国获得了药学界的诺贝尔奖——盖伦奖。

数据说话

疫苗的研发和药品有所不同。一款药品问世，首先看它的疗效，再看它的副作用，如果疗效获益大于副作用，这款药品就会获批。比如很多肿瘤药，尽管副作用很大，但其疗效有突破，就会被获批上市，如果临床使用中出现了较大的安全问题，则会被召回。

但疫苗恰恰相反，因为疫苗是给健康人预防某种疾病而接种的，无论哪种疫苗，安全性都应该是第一位的，其次才是看其免疫效果，尤其是给2岁以下婴幼儿接种的疫苗，安全性容不得半点闪失。

自沛儿（7价）上市，到沛儿13®遍布全球165个国家，20年来，沛儿累计接种总量已超过14亿针次，数以亿计的婴幼儿接种了该疫苗。但迄今为止，沛儿从未出现过大规模的不良反应和召回事件。

其有效性更是有来自真实世界数据做支撑：以沛儿13®为例，其在美国上市并被用于儿童接种后，5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）总发病率下降了64%，在沛儿7®基础上新增的6个血清型IPD发病率下降了93%。沛儿13®在美国的应用，使得肺炎球菌性菌血症发病率下降了95.3%。南非引入沛儿13®一年后，2岁以下婴幼儿侵袭性肺炎球菌性疾病发病率下降69%，新增6种血清型所致IPD下降57%。2009—2012年南非使用沛儿后，儿童IPD发病率降低了89%。我国台湾地区先后引进了沛儿（7价）和沛儿13®，疫苗引进前，台湾地区5岁以下儿童IPD总发病率为15.9/10万人年，疫苗推广接种后，由7价肺炎疫苗血清型引起的IPD发病率由2008年的10.0/10万人年下降到2013年的2.3/10万人年。而由13价疫苗中19A血清型引起的IPD发病率，从2012年的10.3例/10万人年，下降到2013年的5.6例/10万人年。且19A型IPD的发病率显著下降主要发生在2-5岁的儿童中。

同时，肺炎球菌对青霉素等多种抗生素产生耐药的问题，也逐渐被学界所重视。2017年2月，世界卫生组织发布了首份抗生素耐药的“重点病原体”清单，这是对人类健康构成最大威胁的12种细菌种类目录，肺炎球菌就位列其中。

儿童肺炎疫苗的接种可谓一举两得，不仅儿童侵袭性肺炎球菌疾病总发病率逐渐下降，儿科临床耐药发生率也大幅减少。据研究数据显示，在美国，继2010年推出沛儿13®后，5岁以下儿童对大环内酯类、头孢菌素类、四环素类和青霉素类耐药的AMR IPD年发病率分别减少了63%，81%，81%，83%；2岁以下儿童大环内酯耐药IPD发生率也下降65.7％。

正式基于上述优秀的临床表现，沛儿13®凭借着其卓越的安全性和有效性，已在全球165个国家和地区被广泛使用，已被125个国家和地区纳入免疫计划（NIP），其中118个国家和地区的NIP仅推荐沛儿13®。世界卫生组织(WHO)已将肺炎球菌性疾病列为需要“极高度优先”使用疫苗预防的疾病，并建议在全球儿科免疫计划中纳入肺炎球菌结合疫苗。

为了让全球儿童得到同样的保护，无论是美国、英国、中国还是伊朗、乃至非洲的肯尼亚，全球销售的每一剂沛儿13®，都出自辉瑞位于爱尔兰的同一个工厂。每一剂沛儿13®都需要400种原材料、580道工序、678次质量检测，由1700余名辉瑞员工历时2.5年生产出厂。

进入中国

中国儿童同样对肺炎球菌多糖结合疫苗充满了期待。

据权威医学杂志《柳叶刀》2010年发表的“中国5岁以下儿童死亡原因调查报告”数据显示，1-11个月婴儿死亡原因近半是肺炎。2011年PIDJ报告中国西北地区针对1-5岁因社区获得性肺炎（CAP）住院儿童研究显示，肺炎球菌占所有病原菌的14%，占细菌性病原53%。一项回顾性分析2011-2015年在南方医科大学珠江医院住院的细菌性脑膜炎患儿，肺炎球菌居首位。80%的IPD发生于2岁以下儿童。肺炎球菌性疾病在临床的耐药问题也令医生们棘手，北京儿童医院一项研究发现，2013－2014年住院患儿肺炎球菌对3种抗菌药物的多重耐药率为12.8%，对4种抗菌药物的多重耐药率为78.1%，对5种抗菌药物的多重耐药率为2.1%，总体多重耐药比例达93.0%。

同时，在中国，儿童肺炎球菌性疾病引起的疾病负担也尤为沉重。2006年-2014年在山东济南市、湖北宜昌市和河北石家庄市哨点医院共诊断69例肺炎球菌性脑膜炎，人均直接医疗费用为4.32万元，加上非医疗费用和间接医疗费后；总费用为6.38万元。全国其它城市治疗的费用也大抵相当。如此高昂的医疗费和相关生活负担，也让人们对肺炎球菌多糖结合疫苗寄予了厚望。

在多方努力下，全球首个7价肺炎球菌多糖结合疫苗沛儿于2007年登入中国（港澳台地区在此之前已上市，本文中的中国指中国大陆）。沛儿®进入中国时，当时各大媒体给予了超规格的报道待遇，很多报道大标题直呼全球首款儿童肺炎疫苗进入中国，沛儿一夜成名，成为妈妈们抢种的明星疫苗。当时刚晋升妈妈不久的当红演艺明星陶虹还为沛儿®公益代言，以引起公众对5岁以下儿童肺炎球菌性疾病的关注。

尽管沛儿13®从提出临床申请，到真正进入中国市场，前后经历了整整8年的时间，但沛儿13®申请之初就被国家药监部门纳入了优先审评的快速通道，它也因此成为中国药品审评审批改革前最快获批的同类疫苗产品。中国临床试验显示，沛儿13®对中国5岁及以下儿童IPD致病菌株血清型覆盖率达87.7%，著名流行病学专家曾光教授曾感叹：“这个疫苗中国宝宝等的太久了！”

2016年10月25日，获准进入中国市场的沛儿13®，同样可谓华丽登场、光环加持，获批消息一出，就占据了各大媒体重要位置，并很快获得12个省/直辖市按需准入资格，直接进入“绿色通道”，上市1个月又获准进入16个省市。截至2019年底，沛儿13®已中标全国30个省市区，进入1100余家区县疾控中心的1万多个疫苗接种点，创造了疫苗准入行业的新纪录！

任重道远

沛儿13®创造的新纪录还有：它是辉瑞第一个上市前接受中国海外GMP核查的生物制品，也是第一个接受中国临床试验现场核查的产品，可信心满满的沛儿13®正式登录中国的前后，正好赶上中国疫苗安全事件频发，人们对疫苗质量安全的信心毁于一旦。这反而让辉瑞更加重视沛儿13®在中国市场上运输、分销、接种等环节的安全，更加优选合作伙伴。

沛儿13®从出场到送至接种现场，需要全程保持在2-8℃的冷链环境中，于是辉瑞择优与进口商科园合作。科园是一家北京市冷链管理条例起草合作单位，拥有行业内面积最大的冷库，采用最先进的保温隔热材料和卡槽冰排组合存储疫苗，用于运输疫苗的每辆冷藏车和冷链包材内，也都有多个温度记录仪，且经过了极端天气和最远线路等条件下的不同路线验证，能确保每支疫苗全程保持2-8℃。

为了保证每一个中国宝宝都能得到沛儿13®的保护，辉瑞从产能、库存、进口频率等多个方面进行全面保障供应。沛儿13®位于爱尔兰的生产工厂，每年产能已扩大到1亿余剂，中国进口的频率为每月一次，中国进口商的库存保持在7个月以上，是常规进口药品库存的2倍以上，完全能满足中国市场的需求。沛儿13®在中国上市至今，从未出现过缺货的状况。而且，目前全球市场上，绝大多数疫苗的保质期为2年，而沛儿13®的保质期则为3年，这也是目前行业内的最高水平。

2020年，沛儿品牌将迎来其20岁的生日，沛儿13®则迎来全球上市10周年，也迎来在中国上市3周年。截至目前，在中国已经有近300万婴幼儿接受了沛儿13®的保护，但比起中国每年新增1500万左右的新生儿而言，这个数据还特别小，总体接种率还不到7%，这与全球125个将沛儿13®纳入免疫计划的国家和地区相比，在中国预防肺炎球菌性疾病的道路上，沛儿13®还任重而道远。

2020年，沛儿品牌将迎来其20岁的生日，沛儿13®则迎来全球上市10周年，也迎来在中国上市4周年。截至目前，在中国已经有近300万婴幼儿接受了沛儿13®的保护，但比起中国每年新增1500万左右的新生儿而言，这个数据还特别小，这与全球125个将沛儿13®纳入免疫计划的国家和地区相比，在中国预防儿童肺炎球菌性疾病的道路上，沛儿13®还任重而道远。

可喜的是，辉瑞公司20价肺炎球菌多糖结合疫苗的研发已捷报频传，未来，抵御肺炎球菌性疾病侵袭的钢铁长城将更加坚固，沛儿这支神奇的疫苗也将继续书写爱的神话。